La demande d'autorisation de mise sur le marché est adressée au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Elle mentionne :

1° Le nom et l'adresse du futur titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, ceux de l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique, ainsi que ceux du fabricant lorsque ni le futur titulaire de l'autorisation ni l'entreprise exploitant la spécialité n'assure la fabrication ;

2° Le nom du médicament ;

3° La composition intégrale du médicament, soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume, comportant la mention de la dénomination commune de ses composants.

La demande est accompagnée du projet de résumé des caractéristiques du produit dont la présentation et le contenu sont fixés conformément à l'article 11 de la directive 2001 / 83 / CE du 6 novembre 2001 par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'agence.

Lorsqu'un médicament, déjà autorisé ou faisant l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché en cours d'instruction dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché en France sans respecter les dispositions de la sous-section 3 bis de la présente section, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé informe immédiatement le demandeur de l'irrecevabilité de sa demande ainsi que de la procédure à suivre.

Le demandeur est responsable de l'exactitude et de la sincérité des documents et données fournis à l'agence lors du dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché et pendant l'instruction de cette dernière.

Il transmet sans délai à l'agence, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance, notamment les résultats d'études ou de recherches biomédicales effectuées dans ou en dehors de la Communauté européenne ou de l'Espace économique européen, qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9.

Lorsque la demande d'autorisation de mise sur le marché concerne un générateur, elle comporte en outre :

1° Une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation ;

2° Les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou du sublimé.

A la demande prévue par l'article R. 5121-21 est joint un dossier comprenant les renseignements et documents suivants, présentés conformément à l'arrêté mentionné à l'article R. 5121-11 :

1° Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques ;

2° Les résultats des essais précliniques et des essais cliniques ;

3° La description du système de pharmacovigilance prévu par le futur titulaire de l'autorisation ou par l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique et, le cas échéant, du plan de gestion de risque dont le modèle type est fixé par décision du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ;

4° Les indications thérapeutiques, les contre-indications et les effets indésirables ;

5° La posologie, la forme pharmaceutique, les mode et voie d'administration et la durée présumée de stabilité ;

6° Des explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets ;

7° Une déclaration du demandeur attestant que les essais cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne ou de l'Espace économique européen répondent à des exigences éthiques équivalentes à celles de la directive 2001 / 20 / CE du 4 avril 2001 ;

8° Une ou plusieurs maquettes ou échantillons du conditionnement extérieur et du conditionnement primaire et, s'il y a lieu, le projet de notice accompagné des résultats de l'évaluation portant sur la lisibilité, la clarté et la facilité d'utilisation de cette dernière, réalisée en coopération avec des groupes cibles de patients ;

9° Une copie des décisions autorisant la fabrication de la spécialité concernée et délivrées, selon le cas, soit en vertu de la législation nationale du fabricant, soit en application des articles R. 5124-6, R. 5124-7 et R. 5124-10 ou, le cas échéant, copie des récépissés des demandes d'autorisation si lesdites demandes n'ont pas encore donné lieu à décision ;

10° Une copie des autorisations de mise sur le marché obtenues pour ce médicament, soit dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit dans un pays tiers, accompagnées des résumés des caractéristiques du produit et des notices lorsque les autorisations ont été obtenues dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ;

11° La liste des Etats membres de la Communauté européenne ou Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen dans lesquels des demandes d'autorisation de mise sur le marché pour le même médicament ont été déposées et sont à l'examen, accompagnée des résumés des caractéristiques du produit et des notices proposés ;

12° Une copie des décisions de refus d'autorisation de mise sur le marché de ce médicament intervenues dans un Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers, accompagnée de leurs motifs.

L'information mentionnée aux 10° à 12° doit être mise à jour ;

13° L'évaluation et l'indication des risques que le médicament est susceptible de présenter pour l'environnement ; cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées.

Par dérogation au 2° de l'article R. 5121-25, pour les médicaments mentionnés au présent article, le dossier joint à la demande d'autorisation de mise sur le marché est constitué dans les conditions suivantes :

1° Lorsque le demandeur démontre, par référence à une documentation bibliographique appropriée, que la demande porte sur une spécialité dont la ou les substances actives sont d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans en France, dans la Communauté européenne ou dans l'Espace économique européen et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte la documentation bibliographique appropriée ;

2° Lorsque la demande porte sur une spécialité nouvelle renfermant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés, mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte les résultats des essais précliniques et cliniques relatifs à l'association de ces substances sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation préclinique et clinique relative à chaque substance active individuelle ;

3° Pour les demandes d'autorisation déposées en application du a et du b de l'article R. 5121-41-1, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre des données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques relatifs aux changements ou ajouts apportés au produit précédemment autorisé.

Les dossiers fournis à l'appui de la demande d'autorisation des médicaments mentionnés aux articles R. 5121-25 et R. 5121-26 sont considérés comme comportant l'ensemble des données nécessaires et suffisantes pour l'évaluation de ces médicaments au sens de l'article L. 5121-1.

Par dérogation au 2° de l'article R. 5121-25, pour les médicaments mentionnés au présent article, le dossier joint à la demande d'autorisation de mise sur le marché est constitué dans les conditions suivantes :

1° Lorsque la demande porte sur une spécialité générique d'une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, le dossier fourni à l'appui de la demande comprend, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les études de biodisponibilité démontrant la bioéquivalence à la spécialité de référence.

Si cette spécialité est autorisée depuis moins de huit ans en France et qu'elle est ou a été autorisée depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

2° Lorsque la demande porte sur une spécialité qui ne répond pas à la définition de la spécialité générique parce qu'elle comporte, par rapport à une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d'administration, ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n'a pu être démontrée par des études de biodisponibilité et que la spécialité ne répond pas aux conditions prévues par l'article R. 5121-29-1, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction de ces différences.

Si ce médicament est autorisé depuis moins de huit ans en France et qu'il est ou a été autorisé depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

3° Lorsque la demande porte sur un médicament biologique similaire mentionné au 14° de l'article L. 5121-1 à un médicament biologique de référence autorisé en France depuis au moins huit ans, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés notamment relatifs à la matière première ou aux procédés de fabrication du médicament biologique similaire.

Si ce médicament est autorisé depuis moins de huit ans en France et qu'il est ou a été autorisé depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

4° Lorsque la demande porte sur un médicament de même composition qualitative et quantitative en substances actives et de même forme pharmaceutique qu'un médicament autorisé, dont le titulaire a consenti à ce qu'il soit fait recours à la documentation pharmaceutique, préclinique et clinique figurant au dossier de ce médicament, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte une duplication du dossier pharmaceutique du médicament autorisé ;

5° Lorsque la demande porte sur un médicament homéopathique soumis à autorisation de mise sur le marché, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés lorsque le demandeur ne peut pas démontrer par référence détaillée à la littérature publiée et reconnue dans la tradition de la médecine homéopathique pratiquée en France que l'usage homéopathique du médicament ou des souches homéopathiques le composant est bien établi et présente toutes garanties d'innocuité.

Pour l'application des dispositions du 1° de l'article R. 5121-28, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut, après avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché, exonérer le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique de fournir les études de biodisponibilité prévues à l'article L. 5121-1 dans les hypothèses suivantes :

1° Son dossier est une simple duplication du dossier d'autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence, et l'établissement pharmaceutique de fabrication, les procédés de fabrication et l'origine de la substance active sont les mêmes que ceux de la spécialité de référence ;

2° Sa biodisponibilité, compte tenu de sa forme pharmaceutique et de son mode d'administration, n'est pas susceptible de différer de celle de la spécialité de référence, ou bien sa substance active, au regard notamment de sa toxicité ou d'exigences spécifiques de concentrations plasmatiques, n'est pas susceptible d'entraîner des différences significatives en termes d'efficacité thérapeutique ou d'effets indésirables ; dans ces deux cas, la composition qualitative et quantitative des composants, les contrôles des matières premières, le mode de préparation de la forme pharmaceutique, les contrôles du produit fini et, en particulier pour les formes orales solides, les essais comparatifs de dissolution in vitro, figurant dans la documentation chimique, pharmaceutique et biologique du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, doivent mettre en évidence que la substance active de la spécialité considérée sera délivrée dans l'organisme, à partir de la forme pharmaceutique concernée, de la même manière qu'elle l'est à partir de la forme pharmaceutique de la spécialité de référence.

Lorsqu'une demande d'autorisation porte sur une spécialité générique d'une spécialité de référence qui n'a pas été autorisée en France, le demandeur indique l'Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen dans lequel cette spécialité de référence est ou a été autorisée. Dans ce cas, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé demande à l'autorité compétente de cet Etat de lui confirmer que la spécialité de référence est ou a été autorisée et de lui communiquer la composition complète de ladite spécialité ainsi que, le cas échéant, toute documentation pertinente.

La procédure n'est applicable que lorsqu'il n'existe pas de spécialité de référence autorisée ou ayant été autorisée en France.

Lorsqu'un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, saisi d'une demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnant une spécialité de référence qui est ou a été autorisée en France, demande au directeur général de l'agence de lui confirmer que la spécialité de référence est ou a été autorisée, celui-ci répond à l'Etat qui a transmis la demande dans un délai d'un mois et lui communique la composition complète de ladite spécialité ainsi que, le cas échéant, toute documentation pertinente.

Lorsqu'il est informé par le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée au titre du 1°, du 2° ou du 3° de l'article R. 5121-28, avant la commercialisation du médicament ou de la spécialité concerné, du fait que pour une partie des indications, des formes pharmaceutiques ou des dosages de la spécialité ou du médicament de référence les droits de propriété intellectuelle n'ont pas expiré, le directeur général de l'agence supprime du résumé des caractéristiques du produit du méd icament ou de la spécialité autorisée, en application du 1°, du 2° ou du 3° de l'article R. 5121-28, les parties faisant référence à ces indications, formes ou dosages.

Pour l'application du 1° de l'article R. 5121-26, lorsqu'il est fait référence à la littérature scientifique publiée, des experts justifient le recours à cette documentation bibliographique et démontrent qu'elle satisfait aux exigences des protocoles arrêtés en application de l'article R. 5121-11, compte tenu notamment de la forme pharmaceutique et des constituants de l'excipient.

Pour l'application du 5° de l'article R. 5121-28, lorsqu'il est fait référence à la littérature publiée et reconnue dans la tradition de la médecine homéopathique pratiquée en France, des experts justifient, sur la base de la documentation fournie :

1° L'usage homéopathique des souches utilisées et leur utilisation traditionnelle dans l'indication revendiquée ;

2° L'innocuité du médicament homéopathique, notamment au regard du degré de dilution de chacun de ses composants ;

3° La voie d'administration, pour les médicaments homéopathiques injectables.

Les experts mentionnés à l'article L. 5121-20 disposent des qualifications et de l'expérience suivantes, énoncées dans un résumé du curriculum vitae joint au dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché :

1° Pour l'expert pharmaceutique : une qualification en pharmacie attestée par un diplôme d'Etat ou d'université de pharmacien, ou, pour les médicaments issus de la biotechnologie, une qualification particulière attestée par un diplôme, et une expérience pratique suffisante soit dans la recherche et le développement, soit dans la fabrication, soit dans les contrôles physiques, chimiques, physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques des médicaments ;

2° Pour l'expert toxicologue : une qualification en toxicologie générale ou spécialisée attestée par un diplôme et une expérience pratique suffisante ;

3° Pour l'expert pharmacologue : une qualification générale ou spécialisée attestée par un diplôme et une expérience pratique suffisante ;

4° Pour l'expert clinicien : une qualification attestée par un diplôme de médecin et une expérience pratique clinique et statistique suffisante.

Ils disposent des moyens propres à l'accomplissement des travaux d'expertise, présentent les garanties d'honorabilité nécessaires et n'ont aucun intérêt financier direct ou indirect même par personnes interposées dans la commercialisation des médicaments faisant l'objet de leurs expertises.

Lors de l'instruction des demandes d'autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut ordonner toute mesure d'instruction qu'il juge nécessaire et notamment :

1° Faire procéder à toute enquête relative à la fabrication du médicament ;

2° Consulter les experts qui ont été choisis pour effectuer les essais en vue de la constitution du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché ;

3° Recueillir l'avis d'experts désignés par lui ;

4° Désigner des rapporteurs qui s'assurent de la régularité des demandes par rapport aux dispositions du présent code ;

5° Exiger du demandeur qu'il complète son dossier, notamment en ce qui concerne les comptes rendus des essais analytiques, toxicologiques, pharmacologiques et cliniques ;

6° Soumettre le médicament, ses matières premières et, si nécessaire, ses produits intermédiaires ou autres composants au contrôle de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou d'un laboratoire qu'elle désigne pour s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont satisfaisantes.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé se prononce dans un délai de deux cent dix jours à compter de la présentation d'un dossier de demande complet.

Lorsque le directeur général de l'agence a recours à la faculté que lui confère le 5° de l'article R. 5121-34, ces délais sont suspendus jusqu'à ce que les informations complémentaires requises aient été fournies.

Le directeur général de l'agence établit un rapport d'évaluation du médicament comportant des commentaires relatifs aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, ainsi qu'aux essais précliniques et cliniques du médicament concerné. Le rapport d'évaluation est mis à jour par le directeur général de l'agence dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament concerné sont disponibles.

L'autorisation de mise sur le marché est accordée par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Elle indique, le cas échéant, le classement du médicament dans les catégories suivantes :

1° Médicament soumis à prescription du fait de son inscription sur l'une des listes définies à l'article L. 5132-6 ;

2° Médicament soumis à prescription spéciale du fait de son classement comme stupéfiant ou de l'application des dispositions des articles R. 5132-23 ou R. 5132-39 ;

3° Médicament soumis à prescription restreinte en application des dispositions de l'article R. 5121-77.

Pour un médicament classé dans une des catégories de médicaments mentionnées au 1°, 2°, 3° ou 4° de l'article R. 5121-77, elle comporte, le cas échéant, la mention " Article R. 5121-96 du code de la santé publique " et désigne les utilisateurs habilités. Pour un médicament classé dans la catégorie des médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes, elle indique la ou les spécialités requises pour pouvoir le prescrire.

Elle indique le cas échéant que le médicament ne peut être délivré qu'aux professionnels de santé habilités à les prescrire et à les administrer en vertu de l'article R. 5121-80.

Elle fixe, le cas échéant, les restrictions ou interdictions en matière de publicité auprès du public prévues au premier alinéa de l'article L. 5122-6.

L'autorisation est accompagnée du résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5121-21, du libellé de la notice et du libellé de l'étiquetage, tels qu'approuvés par le directeur général de l'agence.

L'autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé devient caduque s'il apparaît :

1° Qu'elle n'est pas suivie d'une mise sur le marché du médicament sur le territoire national dans les trois années qui suivent sa délivrance ;

2° Que le médicament, précédemment mis sur le marché sur le territoire national, n'est plus sur le marché pendant trois années consécutives.

Une dérogation à ces dispositions peut être accordée par l'agence à titre exceptionnel, soit pour des raisons de santé publique, soit lorsque le médicament ne peut légalement être commercialisé pendant la période considérée, soit lorsque le médicament est exclusivement destiné à l'exportation vers un Etat non partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit lorsque le médicament est commercialisé dans au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen dans lequel il a obtenu une autorisation en application d'une procédure de reconnaissance mutuelle ou d'une procédure décentralisée pour laquelle la France est désignée comme Etat membre de référence et qu'au moins un dosage différent ou une forme pharmaceutique différente de ce médicament est commercialisé en France.

II.-Pour l'application du I du présent article, la période de trois ans avant la caducité de l'autorisation de mise sur le marché est décomptée à partir :

1° De la date de publication du décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 pour les autorisations de mise sur le marché délivrées jusqu'à cette date, à l'exception de celles des médicaments à base de plantes ayant fait l'objet d'une demande d'enregistrement déposée dans les conditions prévues à l'article L. 5121-14-1, pour lesquelles la période de trois ans n'est décomptée qu'à partir de la date de la notification de la décision du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ;

2° De la date de délivrance des autorisations de mise sur le marché pour les autorisations délivrées après la date de publication du décret précité.

Après délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle, tenir compte des progrès scientifiques et techniques et introduire toutes les modifications nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et contrôlé selon les méthodes scientifiques reconnues.

Ces modifications doivent préalablement être autorisées dans les conditions prévues à l'article R. 5121-41-1.

Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire transmet sans délai à l'Agence, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance, notamment les résultats d'études ou de recherches biomédicales effectuées dans ou en dehors de la Communauté européenne ou de l'Espace économique européen, qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9.

Il communique à l'agence toute donnée nouvelle qui pourrait entraîner une modification du dossier d'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toute interdiction ou restriction décidée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché.

Sur demande du directeur général de l'agence, il lui communique, dans le respect des règles relatives au secret industriel et commercial, toute information relative au volume des ventes, à l'état des stocks et au volume des prescriptions.

Il est responsable de l'exactitude et de la sincérité des documents fournis à l'agence dans ce cadre.

Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'agence peut, dans l'intérêt des malades ou pour tout autre motif de santé publique, exiger la mise en place d'un plan de gestion de risque.

Le ministre chargé de la santé peut, sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, exiger par arrêté que les entreprises exploitant certains médicaments immunologiques mentionnés à l'article L. 5121-1 soumettent à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé une copie de tous les comptes rendus de contrôle signés par le pharmacien responsable.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exiger la remise d'échantillons et de maquettes au moment de la commercialisation de la spécialité.

Pour des raisons de santé publique, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exiger qu'une entreprise soumette à son contrôle des échantillons de chaque lot du produit en vrac et du produit fini avant la mise en circulation de ce lot lorsqu'elle exploite :

1° Un vaccin vivant ;

2° Un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes enfants ou des personnes appartenant à des groupes à risque ;

3° Un médicament immunologique utilisé dans des programmes publics de vaccination.

Lorsqu'il s'agit d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide de techniques nouvelles ou modifiées ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant déterminé, le directeur général de l'agence peut préciser dans l'autorisation de mise sur le marché que des échantillons de chaque lot du produit en vrac et du produit fini devront être soumis avant sa mise en circulation à son contrôle pendant une période déterminée.

L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé effectue les contrôles mentionnés aux alinéas précédents dans un délai de soixante jours à compter de la réception des échantillons.

Ces contrôles ne peuvent être exigés dans le cas d'un lot provenant d'un autre Etat membre de la Communauté européenne lorsque l'autorité compétente de cet Etat membre a déjà contrôlé ce lot et l'a déclaré conforme aux spécifications approuvées.

Pour les médicaments dérivés du sang, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut soumettre à son contrôle, lors de l'instruction de la demande d'autorisation de mise sur le marché, des échantillons soit du produit en vrac et du produit fini, soit de l'un d'eux seulement.

Dans l'intérêt de la santé publique, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exiger qu'une entreprise exploitant un médicament dérivé du sang soumette à son contrôle des échantillons de chaque lot soit du produit en vrac et du produit fini, soit de l'un des deux seulement, avant la mise en circulation de ce lot. L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé doit effectuer ce contrôle dans un délai de soixante jours à compter de la réception des échantillons.

Ces contrôles ne peuvent être exigés dans le cas d'un lot provenant d'un autre Etat membre de la Communauté européenne lorsque l'autorité compétente de cet Etat membre a déjà contrôlé ce lot et l'a déclaré conforme aux spécifications approuvées.

Le ministre chargé de la santé peut, sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, exiger par arrêté que les entreprises exploitant un médicament dérivé du sang soumettent à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé une copie de tous les comptes rendus des contrôles signés par le pharmacien responsable.

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice, autre que les modifications du résumé des caractéristiques du produit.

Si le directeur général de l'agence ne s'est pas prononcé dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de présentation de la demande, le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications.

1° Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément à l'article L. 5121-8, sont également soumis à autorisation :

a) Le changement du dosage, de la forme pharmaceutique, de la voie d'administration, de l'activité, de la biodisponibilité ou de la pharmacocinétique, ou l'ajout d'un dosage, d'une forme pharmaceutique, d'une voie d'administration ou d'une activité supplémentaires ;

b) A condition que les caractéristiques d'efficacité et de sécurité ne présentent pas de différences significatives par rapport au médicament déjà autorisé, le remplacement des substances actives par un sel, un ester ou un dérivé différents ayant la même fraction thérapeutique, le remplacement de la substance active par un isomère ou un mélange d'isomères différents ou le remplacement d'un mélange par un isomère unique, le remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la biotechnologie par une autre de structure moléculaire légèrement différente, la modification du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière d'origine, l'utilisation d'un niveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament radiopharmaceutique et le changement du solvant d'extraction ou du ratio substance végétale / préparation à base de celle-ci ;

c) Toute autre modification de l'autorisation de mise sur le marché.

Les changements et ajouts mentionnés au a et au b du 1° doivent faire l'objet d'une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché. Les modifications mentionnées au c du 1° sont autorisées dans les conditions prévues à l'article R. 5121-41-2.

2° Toutes les autorisations mentionnées au présent article sont considérées comme faisant partie d'une même autorisation de mise sur le marché globale, notamment aux fins de l'application du b du 5° de l'article L. 5121-1 et des 1°, 2° et 3° de l'article R. 5121-28R. 5121-28.

Pour les médicaments à usage humain autres que ceux mentionnés à l'article 1er du règlement (CE) n° 1084 / 2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre, les modifications des termes de l'autorisation de mise sur le marché doivent être préalablement autorisées dans les conditions prévues aux articles R. 5121-41-3 à R. 5121-41-5, à l'exception des changements de titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qui sont autorisés dans les conditions prévues à l'article R. 5121-46.

Les autorisations de modification des autorisations de mise sur le marché sont refusées pour les mêmes motifs que ceux prévus à l'article L. 5121-9.

On entend par :

1° Modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché : une modification apportée aux éléments produits à l'appui de la demande d'autorisation tels qu'ils se présentaient au moment de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché ou à la suite des modifications déjà approuvées, pour autant que ne soit pas requise l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché conformément à l'article R. 5121-41-1 ;

2° Modification de type IA : toute modification administrative ou technique ne nécessitant pas d'évaluation mais une simple vérification de conformité de la modification proposée aux critères et conditions prévus pour ce type de modification par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ;

3° Modification de type IB : toute modification nécessitant une évaluation technique de la modification proposée et répondant aux critères et conditions prévus pour ce type de modification par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ;

4° Modification de type II : toute modification ne répondant pas aux critères et conditions mentionnés aux 1°, 2° et 3°.

Toute modification de type IA est présentée dans les conditions suivantes :

1° Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, par envoi recommandé avec demande d'avis de réception, la demande de modification de type IA à laquelle il entend procéder. La demande est accompagnée de l'ensemble des pièces prévues par arrêté pour cette modification.

2° Une demande ne doit porter que sur une seule modification de type IA. Lorsque plusieurs modifications de type IA doivent être apportées aux termes d'une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation adresse une demande distincte pour chaque modification souhaitée. Il indique dans chacune d'elles l'existence des autres demandes. Toutefois, lorsqu'une modification de type IA rend nécessaire de par sa nature d'autres modifications de même type, l'ensemble des modifications peut faire l'objet d'une demande unique qui comporte une description du lien existant entre les modifications.

3° Si la demande remplit l'ensemble des exigences précitées, la modification est réputée approuvée dans les trente jours suivant sa réception.

Toute demande de modification de type IB est présentée et instruite dans les conditions suivantes :

1° Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, par envoi recommandé avec demande d'avis de réception, la demande de modification de type IB à laquelle il entend procéder. La demande est accompagnée de l'ensemble des pièces prévues par arrêté pour cette modification.

Chaque demande ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé autant de demandes que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes. Toutefois, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications de type IA ou IB, ces modifications peuvent faire l'objet d'une demande unique qui décrit la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.

2° Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut requérir du demandeur toute information complémentaire qu'il estime nécessaire, au regard des renseignements ou des éléments du dossier, pour se prononcer sur la demande. Dans ce cas, le délai prévu aux 3° et 4° ci-dessous est suspendu jusqu'à la date de réception des informations demandées.

3° Le silence gardé par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé vaut autorisation de modification à l'expiration d'un délai de soixante jours à compter de la date de réception de la demande.

4° Lorsque le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé estime que la demande de modification de type IB ne peut être acceptée, il informe de son intention le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, dans un délai de soixante jours à compter de la date de réception de la demande en lui indiquant ses raisons. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dispose d'un délai de trente jours pour faire connaître ses observations ou modifier sa demande.

A compter de la réception des observations ou de la modification de la demande, ou de l'expiration du délai imparti, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé dispose d'un délai de trente jours pour confirmer son refus ou accorder son autorisation. Le silence gardé par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé vaut autorisation de modification.

Toute demande de modification de type II est présentée et instruite dans les conditions suivantes :

1° La demande de modification de type II est adressée au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé par envoi recommandé avec demande d'avis de réception, accompagnée, en fonction de la modification envisagée, des renseignements ou des éléments du dossier mentionné aux articles R. 5121-21 à R. 5121-25.

Chaque demande ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé autant de demandes que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes. Toutefois, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications peuvent faire l'objet d'une demande unique qui décrit la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.

2° Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut requérir du demandeur toute information complémentaire qu'il estime nécessaire, au regard des renseignements ou des éléments du dossier, pour se prononcer sur la demande. Dans ce cas, le délai prévu aux 3° et 4° ci-dessous est suspendu jusqu'à la date de réception des informations demandées.

3° Lorsque la demande de modification est acceptée, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé notifie sa décision dans un délai maximal de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de réception de la demande.

4° Lorsque le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé estime que la demande de modification ne peut être acceptée, il informe de son intention le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de réception de la demande en lui indiquant ses raisons. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dispose d'un délai de soixante jours pour faire connaître ses observations ou modifier sa demande.

Lorsque le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché présente dans le délai imparti des observations ne contenant pas d'éléments nouveaux par rapport à sa demande initiale ou en cas d'absence de réponse de sa part, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé dispose d'un délai de trente jours à compter de la réception des observations ou de l'expiration du délai imparti pour les faire connaître pour notifier au titulaire sa décision.

Lorsque le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet dans le délai imparti une demande contenant des éléments nouveaux par rapport à sa demande initiale, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé notifie sa décision dans un délai de quatre-vingt-dix jours.

Lorsqu'une nouvelle indication est autorisée par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, sur la base d'études précliniques et cliniques considérées comme significatives lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de cette autorisation, pour un médicament dont la substance active est d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans en France, dans la Communauté européenne ou dans l'Espace économique européen, une demande d'autorisation de la même indication pour un autre médicament ne peut faire référence à ces études pendant une période d'un an. Dans ce cas, le directeur général de l'agence informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché que les données issues de ces études bénéficient d'une protection d'un an et rend publique cette information.

Lorsqu'une modification du classement mentionné au 1° de l'article R. 5121-36 est autorisée, sur la base d'études précliniques et cliniques considérées comme significatives lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de cette autorisation, une demande d'autorisation de la même modification pour un autre médicament contenant la même substance active ne peut faire référence à ces études pendant une période d'un an. Dans ce cas, le directeur général de l'agence informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché que les données issues de ces études bénéficient d'une protection d'un an et rend publique cette information.

1° On entend par "mesure de restriction urgente" la modification provisoire des termes de l'autorisation de mise sur le marché par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché visant à restreindre les indications ou la posologie du médicament, ou à ajouter une contre-indication, un effet indésirable, une mise en garde ou une précaution d'emploi.

Lorsque le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'apprête à prendre une mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité ou en cas de risque pour la santé publique, il informe immédiatement le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé de la mesure de restriction urgente qu'il entend prendre ainsi que de l'information adaptée qu'il va diffuser. En l'absence d'objection de la part du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé dans un délai de vingt-quatre heures, ces mesures de restriction urgente et d'information peuvent être mises en oeuvre.

La demande correspondante de modification définitive des termes de l'autorisation de mise sur le marché est transmise au plus tard dans un délai de quinze jours suivant l'introduction de la mesure de restriction urgente au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, conformément aux dispositions des articles R. 5121-41-3 à R. 5121-41-5.

2° Pour des raisons de sécurité ou en cas de risque pour la santé publique, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut imposer au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de mettre en oeuvre immédiatement des mesures de restriction urgente. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit alors présenter au plus tard dans un délai de quinze jours, en vue de l'application de la procédure prévue à l'article R. 5121-41-5, une demande de modification définitive correspondant aux restrictions qui lui ont été imposées.

1° Dans l'intérêt des malades ou pour tout autre motif de santé publique, et, le cas échéant, à la demande du ministre chargé de la santé, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut, par décision motivée indiquant les voies et délais de recours, modifier l'autorisation de mise sur le marché, lorsqu'il est nécessaire de la mettre à jour en fonction des connaissances scientifiques.

Sauf en cas d'urgence, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être mis à même de présenter ses observations avant l'intervention de la décision de modification.

2° L'autorisation de mise sur le marché est également modifiée par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé lorsqu'il apparaît nécessaire de la mettre en conformité avec une décision de la Commission européenne saisie dans le cadre des articles 30, 31 et 36 de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. La décision du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé intervient dans un délai de trente jours à compter de la notification de la décision de la Commission européenne. Elle est immédiatement communiquée à la Commission européenne et à l'Agence européenne des médicaments.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé refuse l'autorisation de mise sur le marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-9.

La demande d'autorisation ne peut être rejetée qu'après que le demandeur a été invité à présenter ses observations.

La décision de rejet est motivée et mentionne les voies et délais de recours qui lui sont applicables.

Les obligations spécifiques pouvant être imposées en application du troisième alinéa de l'article L. 5121-9 sont notamment les suivantes :

1° Le demandeur doit mener à terme un programme d'essais dans un délai fixé par l'agence, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 ;

2° Le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée ;

3° La notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

Ces obligations et leurs délais d'exécution sont rendus publics.

Les justifications susceptibles d'être fournies par le demandeur pour démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d'emploi sont déterminées par arrêté du ministre chargé de la santé, sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

L'autorisation de mise sur le marché est renouvelable sur demande du titulaire adressée à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé au plus tard six mois avant sa date d'expiration.

La demande de renouvellement est accompagnée d'une version consolidée du dossier comportant des informations administratives et des données relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament, y compris toutes les modifications autorisées depuis la délivrance de l'autorisation initiale ou le renouvellement précédent. Le contenu du dossier est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'agence.

L'autorisation n'est pas renouvelée si le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 évalué par le directeur général de l'agence n'est plus favorable.

Si aucune décision n'est notifiée ou si aucune demande de justification complémentaire n'est adressée au demandeur à la date d'expiration de l'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation est considérée comme renouvelée à cette date.

Une fois renouvelée, l'autorisation de mise sur le marché est délivrée sans limitation de durée. Toutefois, l'agence peut, à l'occasion du renouvellement, décider, pour des raisons relatives à la pharmacovigilance, que cette autorisation doit faire l'objet d'un renouvellement supplémentaire. L'autorisation de mise sur le marché est alors renouvelée pour une durée de cinq ans. A l'issue de ce délai, le titulaire demande le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché dans les conditions prévues au présent article.

Afin de pouvoir évaluer en permanence le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut à tout moment demander au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de transmettre des données démontrant que ce rapport reste favorable.

Le changement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est subordonné à une autorisation du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

La demande comporte les mentions prévues à l'article R. 5121-21 et elle est accompagnée d'un dossier comprenant :

1° Une copie, certifiée conforme par le titulaire, de l'autorisation de mise sur le marché ;

2° L'accord de ce titulaire sur le transfert de l'autorisation de mise sur le marché ;

3° La désignation des lieux de fabrication, de contrôle et de conditionnement ;

4° L'engagement du demandeur de se soumettre à l'ensemble des conditions auxquelles a été subordonnée l'autorisation de mise sur le marché et, notamment, de respecter les méthodes de fabrication et de contrôle ;

5° Les comptes rendus des contrôles, effectués par le demandeur dans le respect desdites méthodes ;

6° La formule de préparation avec, notamment, toutes indications utiles sur le récipient ;

7° La contenance des nouveaux modèles destinés à la vente ;

8° Le projet de nouvel étiquetage et, si elle est prévue, de la notice ;

9° Copie des décisions autorisant la fabrication de la spécialité concernée et délivrée selon le cas, soit en vertu de la législation nationale du fabricant, soit en application des articles R. 5124-6, R. 5124-7 et R. 5124-10 ou, le cas échéant, copie des récépissés des demandes d'autorisation si lesdites demandes n'ont pas encore donné lieu à décision ;

10° Le cas échéant, un extrait du registre du commerce et des sociétés relatif au demandeur.

Dans le cas de fusion ou d'apport partiel d'actifs, les sociétés intéressées peuvent déposer une demande de transfert des autorisations de mise sur le marché avant que la fusion ou l'apport ne soit définitivement réalisé. Elles fournissent, à l'appui de leur demande, le protocole d'accord de principe concernant la fusion ou l'apport. Le transfert est accordé sous la condition suspensive de la réalisation définitive qui est notifiée au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé notifie sa décision dans un délai de soixante jours à compter de la date de réception de la demande. A défaut, le silence gardé par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé vaut autorisation à l'expiration de ce délai.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut, par décision motivée indiquant les voies et délais de recours, modifier d'office, suspendre, pour une période ne pouvant pas excéder un an, ou retirer une autorisation de mise sur le marché. Sauf en cas d'urgence, la décision de modification d'office, de suspension ou de retrait ne peut intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été invité à présenter ses observations.

Ces décisions interviennent lorsqu'il apparaît, notamment à la suite de l'évaluation des données mentionnées à l'article R. 5121-151, que le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 n'est pas favorable dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique annoncé fait défaut ou que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.

L'autorisation de mise sur le marché est également suspendue ou retirée par le directeur général de l'agence :

1° Lorsqu'il apparaît que les renseignements fournis à l'occasion de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément aux articles R. 5121-37 et R. 5121-37-1, que les conditions prévues à la présente section ne sont pas ou ne sont plus remplies ou que les contrôles n'ont pas été effectués ;

2° Lorsque l'étiquetage ou la notice du médicament ou du produit ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues au présent titre ;

3° Lorsque l'autorisation doit être mise en conformité avec la décision prise par la Commission européenne à l'issue d'une procédure d'arbitrage communautaire, conformément à l'article R. 5121-51-11.

Sauf en cas d'urgence, la suspension ou le retrait mentionnés aux trois alinéas précédents ne peut intervenir qu'après communication des griefs au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, dans le cas prévu au 2°, que si celui-ci, mis en demeure de régulariser la situation du médicament ou du produit, n'a pas donné suite à cette mise en demeure dans le délai fixé par le directeur général de l'agence.

Sans préjudice de l'application des dispositions du deuxième alinéa de l'article R. 5121-50, la décision de modification d'office, de suspension ou de retrait fait l'objet des autres mesures de publicité que le directeur général de l'agence juge nécessaire d'ordonner.

Lorsque l'autorisation est suspendue ou retirée, ou lorsqu'une décision de modification d'office le rend nécessaire, le titulaire doit prendre toutes dispositions utiles, notamment auprès des détenteurs de stocks, pour faire cesser la distribution de la spécialité. Si ces dispositions n'interviennent pas dans des délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'agence prend toutes mesures appropriées.

Indépendamment des décisions de modification d'office, de suspension ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, et pour les motifs qui justifient de telles décisions, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut interdire la délivrance d'une spécialité pharmaceutique en limitant, le cas échéant, cette interdiction aux seuls lots de fabrication le nécessitant.

Les décisions mentionnées aux articles R. 5121-36, R. 5121-41-5, R. 5121-41-7-I, R. 5121-42, R. 5121-45 et R. 5121-47, à l'exclusion des mesures de suspension et des mesures prises en application du 3° de l'article R. 5121-47, sont prises par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé après avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché.

Les décisions prévues aux articles R. 5121-36 et R. 5121-45, ainsi que les décisions de suspension et de retrait prévues à l'article R. 5121-47 sont publiées par extrait au Journal officiel de la République française.

En outre, le directeur général de l'agence rend publiques :

1° Les décisions d'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'il a délivrées, accompagnées du résumé des caractéristiques du produit correspondant et d'un rapport de synthèse de l'évaluation effectuée comprenant, pour chaque indication thérapeutique revendiquée, les motifs justifiant la décision, à l'exclusion de toute information présentant un caractère de confidentialité industrielle ou commerciale ;

2° Les décisions de suspension et de retrait d'autorisation de mise sur le marché.

Les décisions prévues aux articles R. 5121-36, R. 5121-42 et R. 5121-47 ou leurs annulations sont immédiatement communiquées par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé à l'Agence européenne des médicaments.

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un médicament qui ne relève pas de la procédure d'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne en application du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, dans plus d'un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le demandeur se soumet à l'une des deux procédures prévues par la présente sous-section :

― soit la procédure de reconnaissance mutuelle lorsqu'une autorisation de mise sur le marché a déjà été délivrée pour ce médicament dans un de ces Etats ;

― soit la procédure décentralisée si le médicament n'est autorisé dans aucun d'entre eux.

Toute demande introduite en application de l'une de ces procédures comporte la liste des Etats concernés ainsi qu'une attestation certifiant que les dossiers déposés dans chacun de ces Etats sont identiques.

Toute demande de modification d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en application de l'une de ces procédures est soumise par le titulaire à tous les Etats qui ont autorisé le médicament concerné. Ces demandes de modification sont examinées conformément aux dispositions du règlement européen (CE) n° 1084/2003 de la Commission concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires.

Pour obtenir la reconnaissance, par au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, la France agissant alors comme Etat de référence, le titulaire de cette autorisation demande à ce dernier de mettre à jour ou d'élaborer le rapport d'évaluation du médicament ; il lui transmet les éventuels compléments au dossier dont l'agence dispose.

Le directeur général de l'agence transmet ce rapport d'évaluation, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception du dossier complet :

1° En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

2° A défaut d'accord dans le délai mentionné au 1°, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil.

Pour obtenir la reconnaissance en France d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par un autre Etat dit Etat de référence, membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le titulaire de cette autorisation adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

A compter de la réception du rapport d'évaluation du médicament, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, transmis par l'Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer :

1° Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de cette notification.

2° Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29.2 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive précitée.

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché en France et dans au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, pour un médicament qui n'est autorisé ni dans la Communauté européenne ni dans l'Espace économique européen, le demandeur adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

1° Si le demandeur désigne la France comme Etat de référence, la demande est instruite dans les conditions prévues aux articles R. 5121-34 et R. 5121-35. Le directeur général de l'agence transmet aux Etats concernés et au demandeur un projet de rapport d'évaluation du médicament, le cas échéant défavorable, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice, dans un délai de cent vingt jours à compter de la réception du dossier complet.

En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au demandeur. En conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours à compter de cette notification.

A défaut d'accord entre les Etats concernés dans le délai de quatre-vingt-dix jours mentionné à l'alinéa précédent, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil.

2° Si le demandeur désigne un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen comme Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose, à compter de la réception du projet de rapport d'évaluation, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice transmis par l'Etat de référence, d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer.

Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre ou refuse une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de la notification.

Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29. 2 de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive mentionnée ci-dessus.

En cas d'accord au sein du groupe de coordination, saisi par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou par un autre Etat :

1° Dans le cas prévu à l'article R. 5121-51-1, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il modifie ou retire, le cas échéant, l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

2° Dans le cas prévu au 1° de l'article R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au demandeur. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

3° Dans les cas prévus à l'article R. 5121-51-2 et au 2° de l'article R. 5121-51-3R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la notification de l'accord par l'Etat de référence.

A défaut d'accord au sein du groupe de coordination, la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil s'applique. Lorsque la France est l'Etat de référence, il appartient au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé de déclencher cette procédure en informant l'Agence européenne des médicaments de ce désaccord.

Le directeur général de l'agence délivre, refuse, modifie ou retire l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure dans un délai de trente jours.

Dans l'attente de la décision de la Commission européenne, le directeur général de l'agence peut, sur requête du demandeur, délivrer une autorisation de mise sur le marché. Après l'intervention de cette décision, l'autorisation est, si nécessaire, modifiée ou retirée dans les conditions prévues à l'alinéa précédent.

A l'issue des procédures prévues par la présente sous-section, la délivrance ou la modification de l'autorisation de mise sur le marché par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé intervient dans un délai de trente jours après la notification de l'accord par l'Etat de référence ou par la Commission européenne, sous réserve de la fourniture par le demandeur d'une traduction en français du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l'étiquetage du médicament concerné.

Les articles R. 5121-51 à R. 5121-51-4 sont applicables aux médicaments homéopathiques soumis à l'enregistrement mentionné à l'article L. 5121-13.

La présente sous-section n'est pas applicable aux médicaments homéopathiques soumis à l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché peut saisir l'Agence européenne des médicaments en vue de l'application de la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil lorsqu'un médicament a fait l'objet, de la part d'Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen, de décisions divergentes concernant l'autorisation, sa modification, sa suspension ou son retrait.

Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou le demandeur saisit l'Agence européenne des médicaments pour l'application de la procédure d'arbitrage communautaire avant qu'une décision ne soit prise sur la délivrance, la modification, la suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché, notamment sur la base de données de pharmacovigilance.

Lorsque le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé considère que la modification, la suspension ou le retrait d'une autorisation de mise sur le marché qu'il a délivrée à l'issue d'une procédure de reconnaissance mutuelle ou décentralisée est nécessaire à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement l'Agence européenne des médicaments pour l'application de la procédure d'arbitrage communautaire.

Dans des cas exceptionnels, lorsque le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé décide en urgence de suspendre ou de retirer du marché un médicament en vue de protéger la santé publique en attendant qu'une décision définitive soit prise en application de la procédure d'arbitrage communautaire, il informe la Commission européenne et les autres Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen des raisons de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision.

A l'issue de la procédure d'arbitrage communautaire mise en oeuvre conformément aux dispositions des articles R. 5121-51-8 à R. 5121-51-10, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé délivre, modifie, suspend ou retire l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours, conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé transmet chaque année au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil une liste de médicaments pour lesquels il estime nécessaire d'harmoniser les résumés des caractéristiques du produit.

La Commission d'autorisation de mise sur le marché siège auprès de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Le ministre chargé de la santé peut demander l'avis de la commission sur toute question ayant trait au domaine de compétence de cette commission.

La commission comprend :

1° Trois membres de droit :

a) Le directeur général de la santé ou son représentant ;

b) Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou son représentant ;

c) Le directeur général de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale ou son représentant ;

2° Cinq membres représentant les commissions instituées auprès du ministre chargé de la santé et compétentes en matière de médicament :

a) Le président de la Commission nationale de la pharmacopée ou son représentant ;

b) Le président de la Commission de la transparence ou son représentant ;

c) Le président de la Commission nationale de la pharmacovigilance ou son représentant ;

d) Le président de la Commission des stupéfiants et des psychotropes ou son représentant ;

e) Le président de la Commission de contrôle de la publicité ou son représentant.

3° Trente membres nommés par le ministre chargé de la santé pour une durée de trois ans :

a) Un médecin choisi sur une liste de deux noms proposés par l'Académie nationale de médecine ;

b) Un pharmacien choisi sur une liste de deux noms proposés par l'Académie nationale de pharmacie ;

c) Vingt-huit personnalités choisies en raison de leur compétence scientifique dans le domaine de la chimie analytique, de la pharmacie galénique, de la toxicologie expérimentale, de la pharmacologie expérimentale, de la pharmacologie clinique, de la pathologie et de la thérapeutique.

Trente suppléants sont désignés dans les mêmes conditions que les membres titulaires. Ils remplacent ces derniers soit en cas d'empêchement, soit s'il se produit une vacance en cours de mandat.

En cas de vacance survenant au cours d'un mandat, le mandat du suppléant appelé à remplacer un membre titulaire ou celui d'un membre nouveau appelé à remplacer un suppléant prennent fin à la même date que le mandat du membre remplacé.

Le président ainsi qu'un premier et un deuxième vice-président sont désignés par le ministre chargé de la santé parmi les membres de la commission.

En cas d'absence du président et des deux vice-présidents, le ministre chargé de la santé nomme un président de séance.

La commission a la faculté d'entendre toute personne qualifiée et notamment des représentants des fabricants de produits pharmaceutiques, des organisations de consommateurs et de la mutualité française.

La commission peut faire appel à des rapporteurs et des experts choisis sur une liste établie par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Le secrétariat de la commission et de ses groupes de travail est assuré par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Les délibérations de la commission sont confidentielles ; les membres de la commission et les personnes lui apportant leur concours sont astreints au secret professionnel dans les conditions et sous les peines prévues à l'article 226-13 du code pénal.

Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé fait procéder par les inspecteurs de l'agence à des prélèvements de spécialités pharmaceutiques pour s'assurer de leur conformité à la formule déclarée.

Les échantillons prélevés sont rassemblés dans des sachets munis d'une étiquette précisant le nom et le numéro du lot de fabrication de la spécialité, la date du prélèvement, son motif et le nom de l'inspecteur qui l'a effectué.

Ces prélèvements ne donnent lieu à aucun paiement à la charge de l'Etat ou de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

A titre exceptionnel, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut, sur demande motivée du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, l'autoriser à présenter sous un seul conditionnement plusieurs spécialités ayant obtenu chacune une autorisation de mise sur le marché.